Autolus Stock: Începeți să vă gândiți la Obe-Cel PDUFA – și la cazul taur (AUTL)

Prezentare generală a investiției – Prezentare generală a terapiei celulare de scurtă durată – Data PDUFA din noiembrie Autolus

Lista terapiilor celulare aprobate crește în fiecare an și, potențial, Autolus Therapeutics plc (NASDAQ:AUTL), specialistul în celule T din Regatul Unit ar putea fi următorul care intra pe piețele comerciale.

Ca o reamintire, terapiile cu celule „autologe” lucrează la extracția celulelor pacientului, transportul la un laborator, modifică genetic celulele pentru a putea ținti, ataca și distruge anumite tipuri de celule canceroase și apoi le reinfuzează înapoi în pacient. Terapiile celulare „alogenice” fac similare, dar folosesc celule extrase de la un donator, mai degrabă decât pacienții înșiși.

Până în prezent, au fost aprobate doar terapiile autologe. Terapiile cu celule T cu receptorul antigen himeric (CAR) includ Kymriah Novartis (NVS), Yescarta și Tecartus de la Gilead Sciences (GILD), breyanzi de la Bristol Myers Squibb (BMY) și abecma și Legend Biotech (picior)/Johnson & Johnson’s (JNJ) carvykti. Toate aceste terapii sunt aprobate pentru tratarea cancerelor hematologice.

Mai recent, terapia celulară cu limfocite inflitratoare de tumori (TIL) de la Iovance, Amtagvi a fost aprobată pentru a trata melanomul metastatic, un cancer de tumoare solidă, terapia celulară natural killer (NK) de la Immunity Bio (IBRX) aprobată pentru tratarea cancerului de vezică urinară și Adaptimmune (ADAP) Teclera aprobat pentru tratarea sarcomului sinovial metastatic.

În afara oncologiei, Crispr Therapeutics (CRSP) și Vertex (VRTX) Casgevy este aprobat pentru drepanarea și beta-talasemia dependentă de transfuzii, la fel ca Bluebird Bio’s (BLUE) Lyfgenia.

Terapia Autolus obe-cel este o terapie cu celule CAR-T autologă. Este indicat pentru a trata leucemia limfoblastică acută cu celule B a adulților (r/r) recidivată/refractară (B-ALL). Data Actului privind taxele de utilizare a medicamentelor pe bază de prescripție (PDUFA) – când Agenția pentru Alimente și Medicamente (FDA) anunță dacă a aprobat medicamentul pentru uz comercial sau trimite companiei o scrisoare de răspuns complet (CRL) care prezintă motivele respingerii – sosește în noiembrie 16, 2024.

S-au analizat datele de bază ale studiului Obe-Cel și Pivotal

Terapiile celulare sunt capabile să obțină rezultate miraculoase la pacienți, în special la cei cu boală în stadiu avansat, inclusiv răspunsuri complete care durează ani de zile. Cu toate acestea, se poate spune că terapiile nu sunt în întregime riscate, durabilitatea este uneori o problemă, tratamentul este lung și complex. Poate implica regimuri pre- și post-condiționare care pot dura luni de zile și necesită spitalizare și sunt și costisitoare – costă de obicei > 500.000 USD pentru un curs de terapie.

Pe lângă faptul că cererea de licență pentru produse biologice (care solicită oficial aprobarea comercială) acceptată de FDA, cererea de autorizare de punere pe piață (MAA) a Autolus a fost acceptată de Agenția Europeană a Medicamentului (EMA), ridicând perspectiva ca terapia să fie aprobată în cele două cele mai mari piețe farmaceutice la nivel global.

La fel ca Breyanzi, Kymriah, Yescarta, un Tecartus – care a realizat venituri de 364 de milioane de dolari, respectiv 508 de milioane de dolari, 1,5 miliarde de dolari și 370 de milioane de dolari în 2023 – obe-cel vizează CD-19, un antigen de pe suprafața celulelor B și cancerele derivate din B. celule, cu toate acestea, numai tecartus are aprobare în B-ALL.

După cum putem vedea mai sus, Autolus consideră că mecanismul diferențiat de acțiune (MoA) al obe-cel îi oferă câteva avantaje distincte, cum ar fi un timp de înjumătățire mai scurt, mai puțină toxicitate și o persistență mai bună. Spre deosebire de alte terapii celulare, obe-cel este administrat ca două perfuzii „folosind un program de dozare ghidat de sarcina tumorală”.

Datele pe care Autolus speră că vor fi suficiente pentru a obține aprobarea comercială provin dintr-un studiu de fază 1b/2, ceea ce este puțin neobișnuit, deoarece în mod normal este necesar un studiu „pivotal” de fază 3. Cu toate acestea, datele din studiul „FELIX” sunt rezumate de Autolus după cum urmează:

ORR (CR/CRi) la toți pacienții care au primit obe-cel în studiul FELIX a fost de 78% (99/127 pacienți). La 7 februarie 2024, data limită a datelor, majoritatea respondenților în curs de desfășurare au arătat răspunsuri durabile. Dintre pacienții care au răspuns, la o urmărire mediană de 21,45 luni (interval: 8,6–41,4), 40% erau în remisie continuă fără SCT ulterioară sau altă terapie, în timp ce 18% au trecut la SCT ulterioară în timp ce în remisie, 5% au început noi anti-antibiotici. -terapie pentru cancer în timpul remisie și 36% au recidivat sau au murit. Supraviețuirea mediană fără evenimente (EFS) a fost de 11,9 luni, iar supraviețuirea globală mediană (SG) a fost de 23,8 luni, iar ratele estimate de EFS și OS la 12 luni au fost de 49,5% și, respectiv, 61,1%.

ORR înseamnă rata de răspuns obiectiv, adică unele semne de eficacitate, deși în acest caz, răspunsurile au fost fie remisiune completă (CR) fie CR cu recuperare hematologică incompletă (CRi). Rata de 78% pare a fi superioară celor de 65% (la 54 de pacienți evaluabili) obținute de Tecartus în studiul său ZUMA-3, deși acele date au fost colectate la 12 luni – urmărirea mediană în datele studiului FELIX a fost de 21,5 luni.

La patru ani, datele publicate de Gilead în legătură cu studiul ZUMA-3 au arătat:

un OS median de 25,6 luni și o rată a OS pe patru ani de 40% (IC 95%, 28-52) la toți pacienții tratați, cu un profil de siguranță în concordanță cu cel observat în analiza de trei ani.

Această rată de 40% pare să se potrivească cu rata obe-cel de „remisie în curs fără SCT ulterioară” (terapie cu celule stem), deși încă 18% care au suferit SCT au rămas, de asemenea, în remisie, arată datele.

Din punct de vedere al siguranței, obe-cel pare să aibă, de asemenea, avantaj față de Tecartus – conform analizei de la Precision Medicine Online, care discută rezultatele studiului FELX prezentate în iunie 2023:

în studiul FELIX, doar 3 la sută dintre pacienți au prezentat sindromul de eliberare a citokinelor de gradul 3 sau mai mare și 7 la sută au prezentat ICAN de gradul 3 sau mai mare. În studiul retrospectiv ROCCA al rezultatelor din lumea reală asupra Tecartus, care a fost raportat și la ASCO vineri, 6% dintre pacienții cărora li s-a administrat Tecartus au prezentat sindrom de eliberare de citokine de gradul 3 sau mai mare, iar 39% au experimentat ICANS de gradul 3 sau mai mare (imunitar). celula efectora-sindromul de neurotoxicitate asociat).

În rezumat, concluzia mea ar fi că este mai probabil ca FDA să aprobe obe-cel în noiembrie și la fel și EMA, atunci când evaluează MAA de la Autolus. Compania are propria sa unitate de producție în Stevenage, Marea Britanie, care, presupun, a fost inspectată de FDA – cu excepția oricăror constatări adverse, bazate pe eficacitate, siguranță și chimie, fabricație și controale (CMC), aș numi asta. 70/30 în favoarea aprobării.

Oportunitatea pieței și efectul asupra evaluării Autolus

După cum putem deduce din veniturile de aproximativ 370 de milioane de dolari ale Tecartus în 2023, r/r B-ALL nu va fi neapărat o indicație profitabilă pentru Autolus – compania însăși se așteaptă ca veniturile maxime să fie de aproximativ 300 de milioane de dolari.

M-aș aștepta ca obe-cel, chiar și cu regimul său de dublă dozare, să aibă un preț similar celui al Tecartus, la ~450.000 USD. Nu doar Tecartus obe-cel ar concura – Blincyto, un medicament pentru perfuzie dezvoltat de Amgen care vizează atât CD3, cât și CD19, a obținut venituri de 861 milioane USD anul trecut și se speculează că obe-cel ar putea oferi un răspuns mai durabil. .

Autolus spune că există aproximativ 8.000 de cazuri noi de LLA la adulți la nivel global în fiecare an, dar anticipează că piața adresabilă pentru obe-cel va fi de aproximativ 3.000 de pacienți, ceea ce se traduce printr-o oportunitate de piață de aproximativ 1,5 miliarde de dolari.

Recent, piața pare să fie dezamăgită de Autolus, deoarece prețul acțiunilor a scăzut cu > 25%, la 4 dolari la momentul redactării acestui articol, evaluând compania la 1,2 miliarde de dolari – în februarie, acțiunile s-au tranzacționat > 7 dolari pe acțiune.

Compania a făcut IPO în iunie 2018, strângând 156,5 milioane de dolari prin vânzarea a 10.147.059 de acțiuni americane de depozit (ADS) reprezentând același număr de acțiuni ordinare, la un preț de 17 dolari, astfel încât până în prezent a existat puține recompense pentru acționari. Nu cred că următoarea dată PDUFA, chiar dacă se acordă aprobarea, va avea un impact major asupra evaluării, deși aș specula că s-ar putea vedea o creștere de 15% – 25%.

Autolus are o mulțime de finanțare pentru lansarea completă a obe-cel, dezvăluind o poziție în numerar de > 700 milioane USD la sfârșitul trimestrului 2 și o pierdere netă pe șase luni de (111 milioane USD).

Alte motive pentru optimism – autoimun, stare de îngrijire standard

În afara obe-cel, conducta Autolus abia a depășit stadiul studiului clinic de fază 1, așa cum putem vedea mai jos:

Cu toate acestea, evidențiez câteva domenii cu potențial. În primul rând, capacitatea obe-cel de a arăta într-un cadru comercial – și prin citiri suplimentare de date, o actualizare a studiului FELIX este programată în decembrie, la conferința ASH – că este cea mai bună terapie celulară din clasă.

Terapiile celulare devin din ce în ce mai stabilite, cu deschiderea mai multor centre de tratament autorizate, asigurătorii devenind mai deschiși să ofere rambursări, iar medicii mai confortabil să recomande tratament pacienților.

Se impune ca standard de îngrijire în B-ALL, superior blincyto și tecartus, cu cel mai bun profil de siguranță din clasă și oportunitățile multiple de extindere a etichetei în joc, în limfomul non-Hodgkin, de exemplu, devin mai realiste și convingătoare din perspectivă comercială. Tehnologia de bază a Autolus și capacitatea de a dezvolta mai mulți candidați, percepute ca având o valoare mai mare de Wall Street.

Autolus ar putea deveni sursa de bază a terapiilor celulare standard de îngrijire, ceea ce este o perspectivă interesantă pentru companie și există câteva dovezi inițiale că aceasta este o perspectivă realistă.

A doua oportunitate este în spațiul autoimun. Wall Street se așteaptă – pe baza unui studiu oarecum obscur la pacienții cu lupus erthematos sistemic (LES) care a produs niște rezultate miraculoase – că terapiile celulare pot reuși să trateze bolile autoimune, dintre care multe sunt mediate de celule B, la fel ca multe cancere hematologice.

Autolus a urcat pe val și testează obe-cel într-un studiu la pacienții cu LES și a promis date înainte de sfârșitul acestui an. Conducerea a fost presărată de întrebări despre studiu și oportunitatea privind apelul pentru veniturile din T2 și, dacă datele sunt pozitive, așteptați-vă să vedeți prețul acțiunilor Autolus dublat peste noapte.

Merită menționată și o a treia oportunitate, și anume parteneriatele pe care le-a stabilit Autolus cu trei companii farmaceutice de importanță reală — BioNTech (BNTX) (a se vedea nota mea din februarie pentru mai multe detalii), care a achiziționat capitaluri proprii de 200 de milioane de dolari în Autolus, Moderna (MRNA). ) specialistul ARN mesager și Bristol Myers Squibb (BMY). Există etape pe masă din toate cele trei parteneriate și, deși atingerea lor nu este neapărat probabilă, ele rămân în joc și oferă catalizatori suplimentari de monitorizat.

Gânduri finale — Înainte de PDUFA din noiembrie, sunt încă optimist cu privire la Autolus?

De la prima mea notă despre Autolus din iulie 2020, când am recomandat cumpărarea acțiunilor, acțiunile Autolus au scăzut în valoare cu > 70%, ceea ce spune povestea despre progresul uneori frustrant de lent către o primă aprobare comercială.

Astăzi, totuși, s-ar putea să fim la doar câteva luni distanță de această aprobare și, în general, Autolus a realizat majoritatea lucrurilor pe care și-a propus, inclusiv finalizarea unei noi unități de producție.

Ținând cont de afirmația lui Warren Buffett că atunci când o acțiune este ieftină, este de fapt un lucru bun, atâta timp cât încă mai crezi în teza investițională primordială, îmi voi menține ratingul „Cumpără” asupra acțiunilor.

Investiția în companii de terapie celulară este dificilă. Adaptimmune (ADAP), de exemplu, nu a câștigat niciun impuls pozitiv din recenta aprobare a Teclera. Cu toate acestea, încă cred că Autolus poate avea un activ foarte comercializabil, demonstrând un profil competitiv de eficacitate și siguranță, care, dacă extinderile etichetelor ar putea fi asigurate, ar putea într-o zi să provoace statutul de „blockbuster”.

În plus, având în joc alți catalizatori, cum ar fi studiul autoimun și parteneriate, plus > 700 de milioane de dolari în numerar, compania se simte suficient de riscată pentru a continua să creadă că va deveni următoarea poveste de succes comercială a terapiei celulare.